Caracterización de células madre tumorales en un modelo de liposarcoma mixoide

Abstract

Evidencias recientes sugieren que las subpoblaciones de células iniciadoras de tumores (TIC) y células madre tumorales (CSC) responsables del origen de ciertos sarcomas provienen de células madre mesenquimales (MSCs) transformadas. Nuestro grupo ha descrito recientemente el primer modelo de sarcoma basado en la expresión de genes de fusión asociados a sarcomas en MSCS humanas (hMSCs). Para generar este modelo, se expresó FUS-CHOP, gen de fusión característico del liposarcoma mixoide (LPS-Mix), en hMSCs transformadas con hasta 5 eventos oncogénicos que generan sarcomas pleomórficos indiferenciados (SPI) in vivo. La expresión de FUS-CHOP es capaz de redirigir el programa tumorogénico de estas células hacia la formación de LPS-Mix. En este trabajo, hemos aislado y caracterizado subpoblaciones con propiedades de CSCs a partir de este modelo de LPS-Mix basándonos en la habilidad de las CSCs de formar esferas clonales (sarcosferas). Estos cultivos de sarcosferas expresan FUS-CHOP y se diferencian a los linajes mesodérmicos de forma similar a la población total (cultivos adherentes). Igualmente, ambas poblaciones son capaces de generar de forma eficiente LPS-Mix in vivo al ser inoculadas en ratones inmunodeficientes. Además, los cultivos de sarcosferas presentan una mayor expresión de genes asociados a pluripotencia y están enriquecidos en varios marcadores de superficie. Finalmente, comprobamos que tanto los cultivos adherentes como las sarcosferas son sensibles al tratamiento con inhibidores de dos rutas de señalización alteradas tanto en el modelo de LPS-Mix como de SPI, como son las controladas por NFκB y SP1, sugiriendo que estas drogas podrían ser eficaces para eliminar de forma selectiva las TICs/CSCs de estos tipos de sarcomas.