Epigenetic downregulation of tet3 in human gliomas

Abstract

Una modificación epigenética de reciente descubrimiento es la 5-hidroximethylcitosina (5hmC), catalizada por las proteínas TETs (Ten Eleven Traslocation), que median la oxidación de la 5-metilcitosina a 5- hidroximetilcitosina. La asociación entre la reducción global de los niveles de 5hmC y el cáncer es un fenómeno bien establecido y está fuertemente relacionado con el inicio y desarrollo de tumores. En esta Tesis Doctoral hemos observado que la hipermetilación del ADN, la pérdida de hidroximetilación del ADN y una marcada reducción en la acetilación de histonas en el gen TET3, disminuyen la expresión de dicho gen y, por consiguiente, conllevan a una reducción en los niveles de 5hmC en glioma. La restauración de los niveles de 5hmC o de la acetilación de la lisina 16 de histona H4 (H4K16ac) por medio de tratamientos farmacológicos, fue capaz de aumentar la expresión de TET3 en células de glioblastoma, y la sobreexpresión ectópica de TET3 alteró el crecimiento celular in vitro y redujo drásticamente la formación de tumores en modelos murinos inmunodeficientes. Por otra parte, la sobreexpresión de TET3 restauró parcialmente los patrones de 5hmC a nivel de genoma completo en líneas celulares de glioblastoma, mientras que pacientes con niveles elevados de ARNm de TET3 se correlacionaron con un mejor pronóstico en muestras de glioma. En conjunto, nuestros resultados sugieren que la represión epigenética de TET3 podría promover la tumorigénesis del glioblastoma a través de la alteración de 5hmC a nivel de genoma completo.