Implicación de diferentes sistemas proteolíticos en modelos de lesión pulmonar aguda

Abstract

La sepsis es un problema grave de salud pública y continúa siendo la causa principal de muerte entre los pacientes críticos. El síndrome del distrés respiratorio agudo es una complicación frecuente de la sepsis grave y se asocia con una elevada morbimortalidad. De aquí surge la necesidad de una mejor comprensión de los mecanismos moleculares que controlan el desarrollo de la lesión pulmonar asociada a la sepsis, con el fin de identificar nuevas dianas para el desarrollo de estrategias terapéuticas más eficientes. En este contexto se desarrolla la presente Tesis Doctoral. La proteólisis es un mecanismo efectivo que permite al organismo reaccionar de forma muy rápida ante diferentes estímulos, así como la regulación de un amplio espectro de procesos biológicos y patológicos. Los sistemas proteolíticos celulares se pueden dividir en intra y extracelulares. La autofagia es un mecanismo proteolítico intracelular encargado de mantener la homeostasis celular. Su papel en el desarrollo del SDRA es complejo, ya que puede ser un mecanismo de supervivencia o estimular la muerte celular. La respuesta autofágica además, es un regulador clave de la respuesta inflamatoria. Por su parte las metaloproteasas de la matriz extracelular, una de las familias de proteasas extracelulares, juegan un papel fundamental dentro de la patogénesis del SDRA en procesos tales como la degradación de los componentes proteicos de la barrera endotelio-epitelial del alveolo, la remodelación de la ECM durante la fase de reparación y en el procesamiento de mediadores inflamatorios. La MT1-MMP es una proteasa de matriz extracelular que permanece anclada a la membrana celular. Se considera el mayor activador fisiológico de la proMMP2 (pro-gelatinasa A) en la superficie celular, proceso que contribuye de forma ulterior a la proteólisis pericelular. Su función como enzima colagenolítico y como regulador de la migración celular y del desarrollo alveolar sugieren un papel clave en la modulación de la respuesta inflamatoria y la reparación tisular ulterior. La presente Tesis doctoral persigue el objetivo de identificar el papel que juegan diferentes sistemas proteolíticos en el SDRA durante el shock endotoxémico y la sepsis Empleando como modelo animal, ratones deficientes en autofagina-1 hemos demostrado el papel clave de la autofagia en la regulación de la respuesta inflamatoria pulmonar durante la sepsis. La deficiencia en autofagina-1 provoca el secuestro del factor de trascripción ATF3, lo que resulta en un estado proinflamatorio. La regulación de la autofagia por vía nutricional podría contribuir a la modulación del daño pulmonar y apunta a nuevos enfoques terapéuticos en el tratamiento de la sepsis. El uso de ratones deficientes en MT1-MMP nos ha permitido evaluar la importancia de esta metaloproteasa de matriz extracelular en la compleja red de eventos moleculares que desencadena la endotoxemia. Los ratones deficientes en esta metaloproteasa presentan una elevada mortalidad y una mayor lesión pulmonar durante la endotoxemia. Nuestros resultados muestran que la activación de la MMP-2 mediada por MT1-MMP es esencial para la inactivación de la alarmina S100A9 y por ende para una adecuada respuesta inflamatoria en el pulmón durante la endotoxemia. Estos resultados resaltan la importancia de los mecanismos proteolíticos en la regulación de la respuesta inflamatoria, y sugieren que tanto la autofagia como la vía de la MT1-MMP podrían utilizarse como estrategias antiinflamatorias en la endotoxemia y la sepsis.