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Anexinas - Evolución molecular, predicción de nuevos motivos funcionales y estudios experimenetales de modelos atípicos
| dc.contributor.advisor | Morgan Beesly, Reginald Owen | spa |
| dc.contributor.advisor | Fernández Fernández, María Pilar | spa |
| dc.contributor.author | García Díaz, Montserrat | spa |
| dc.contributor.other | Bioquímica y Biología Molecular, Departamento de | spa |
| dc.date.accessioned | 2013-01-30T16:32:11Z | |
| dc.date.available | 2013-01-30T16:32:11Z | |
| dc.date.issued | 2011 | spa |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/10651/12627 | |
| dc.format.extent | 175 p. | spa |
| dc.language.iso | spa | |
| dc.publisher | Universidad de Oviedo | spa |
| dc.rights | (c) Universidad de Oviedo | spa |
| dc.title | Anexinas - Evolución molecular, predicción de nuevos motivos funcionales y estudios experimenetales de modelos atípicos | spa |
| dc.type | doctoral thesis | spa |
| dc.local.notes | Tesis 2011-013 | spa |
| dc.accrualPeriodicity | Las anexinas son una superfamilia de proteínas homólogas y relacionadas estructuralmente que ejercen un papel básico pero no bien definido en casi todas las celulas eucariotas. Destacan la capacidad de su dominio único de unir a fosfolípidos aniónicos de la membrana celular a través de un puente de iones de calcio, y su participación en el tráfico de vesículas para la remodelación de membranas. Este paradigma actual no sirve para explicar otras interacciones subcelulares con el citoesqueleto, el nucleo y la matriz extracelular ni las funciones de algunas anexinas que carecen de estos sitios de unión a calcio; no distingue diferencias marcadas en la expresión, estructura, funcion y fenotipo entre las 12 subfamilias de vertebrados; y solamente se refiere a unos pocos modelos de mamíferos sin tener en cuenta las relaciones entre estructura y función de la mayoría de las anexinas distintas en otras especies. El abordaje original de este proyecto de tesis ha sido de ampliar el paradigma actual de las anexinas con la caracterización de la evolución molecular en toda la superfamilia, la creación de nuevos modelos aptos para descubrir motivos y mecanismos alternativos, y pruebas experimentales de algunos modelos atípicos. La historia evolutiva no solo demostró la diversidad dentro de la superfamilia pero permitió entender cómo la conservación y divergencia de función ha dirigido, por selección natural, los cambios específicos de estructura. La búsqueda de nuevos homólogos en las bases de datos derivadas de los proyectos de secuenciación genómica ha hecho posible la reconstrucción de un árbol filogenético de toda la superfamilia, la clasificación de subfamilias como unidades funcionales y la identificación de distintos modelos de estructura y función. El análisis sistemático de estos datos basado en patrones de evolución descifrados con la biología computacional ha permitido la predicción de motivos funcionales alternativos capaces de explicar diferencias claves en las estructuras de distintas anexinas. Experimentos de la expresión y propiedades proteicas de la anexina A9 como modelo atípico sin sitios de unión a calcio han revelado su conservación de motivos alternativos KGD, una marcada tendencia de agregación en la proteina, y una localización subcelular a componentes del citoesqueleto en vez de fosfolípidos de la membrana. La divergencia funcional de la anexina A10 y la primera anexina identificada en bacterias ha sido asociada con la emergencia de otros ligandos que implican aminoácidos escasos en la naturaleza, como cisteina y triptófano, y cambios de conformación y mecanismos complementarios dependientes del estado redox y el pH para unir anexinas a la membrana. El hecho de encontrar esa variedad de arquitecturas y motivos estructurales compartidos en ramas lejanas e independientes de la evolución de las anexinas subrayó su importancia en la divergencia funcional de esta gran superfamilia. La identificación de varios modelos unicelulares con la misma variedad de motivos funcionales ha hecho posible por primera vez el estudio de anexinas individuales evitando la complicación de redundancia funcional en organismos con hasta 20 anexinas en sus genomas. Estos estudios de la genómica comparada y evolución molecular de las anexinas nos han llevado al descubrimiento de nuevas subfamilias atípicas con motivos y mecanismos distintivos que ofrecen una visión más amplia de la superfamilia. Paradójicamente, la capacidad de distinguir mejor entre las subfamilias conduce a entender los papeles generales de las anexinas en la remodelación fisiológica y patológica de las membranas. La incorporación de conceptos más amplios debe facilitar futuros estudios de sus interacciones moleculares y los mecanismos de la participación en procesos celulares específicos tales como los de tráfico de vesículas u organelos o los de adhesión celular, a través de interacciones con componentes del citoesqueleto. |
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