Efectos adversos de la rapamicina sobre el crecimiento en un modelo experimental. Implicación del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y del eje hormona de crecimiento (GH)/ factor de crecimiento semejante a insulina - I (IGF-I)

Abstract

La rapamicina es un agente inmunosupresor con un uso creciente en enfermos pediátricos trasplantados renales que por sus potentes acciones antiproliferativa y antiangiogénica puede interferir con la dinámica de la placa de crecimiento y afectar negativamente el crecimiento longitudinal. Para comprobar esta hipótesis se utilizó un modelo animal de rata joven al que se administró rapamicina durante 14 días. Como primer objetivo de la tesis se evaluó el crecimiento longitudinal y el estado de la placa de crecimiento proximal de la tibia. El tratamiento con rapamicina produjo una disminución de aproximadamente un 50% en el crecimiento longitudinal de los animales tratados con respecto a los controles. Adicionalmente, la morfología de la placa de crecimiento presentó alteraciones importantes en los animales tratados, que se asociaron con una disminución en la proliferación e hipertrofia de los condrocitos, así como en la mineralización y degradación de la matriz extracelular. El efecto antiangiogénico de la rapamicina también se constató en los animales tratados, que presentaron una disminución en la expresión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) en los condrocitos terminales del cartílago epifisario y un patrón de invasión vascular profundamente alterado. Como segundo objetivo de la tesis, se evaluó el estado del eje de la hormona de crecimiento (GH)/factor de crecimiento semejante a insulina-I (IGF-I). Se encontraron alteraciones sistémicas en este eje que sugieren un estado de resistencia a la acción del IGF-I endógeno. Sin embargo, a nivel del cartílago de crecimiento, no se apreciaron cambios en el eje GH/IGF-I asociados al tratamiento con rapamicina. Como tercer objetivo de la tesis se evaluó el efecto del tratamiento a corto plazo con GH para mejorar el crecimiento longitudinal inducido por rapamicina y normalizar las alteraciones observadas en la placa de crecimiento. El tratamiento con GH aumentó la velocidad de crecimiento longitudinal y mejoró la maduración e hipertrofia de los condrocitos, pero no corrigió las alteraciones en la invasión vascular y en la degradación de la matriz extracelular.