New animal models and next-generation sequencing approaches for the functional analysis of cancer progression

Abstract

Durante esta Tesis doctoral, hemos intentado contribuir al estudio de las claves moleculares que subyacen a la progresión tumoral mediante dos perspectivas diferentes pero complementarias. Así, en la primera parte de este trabajo hemos llevado a cabo una aproximación experimental muy específica centrada en el análisis de la relevancia oncológica in vivo de la metaloproteasa Mmp-1a, a través de la generación y caracterización de ratones deficientes en el gen que la codifica. Tras inducir diversos modelos de cáncer en ratones deficientes en Mmp1a y en los correspondientes controles, hemos demostrado que esta proteasa desempeña una función protumoral en cáncer de pulmón y hemos descrito los mecanismos moleculares responsables de dicha actividad. No obstante, el cáncer es una enfermedad causada por la acumulación de múltiples daños genéticos en las células tumorales. Por ello, en la segunda parte de esta Tesis doctoral y gracias al desarrollo y puesta a punto de las técnicas de ultrasecuenciación en nuestro laboratorio, nos propusimos abordar desde una perspectiva global el estudio del paisaje mutacional del cáncer de cabeza y cuello. Este trabajo nos ha llevado a describir dos genes implicados en adhesión celular como nuevos supresores tumorales recurrentemente mutados en esta agresiva enfermedad. Finalmente, la integración de los estudios genómicos y funcionales con la información clínica de los pacientes estudiados, nos ha permitido abordar una nueva aproximación a la investigación oncológica que en un futuro puede conducir a terapias personalizadas para cada paciente. In this Thesis, we have tried to contribute to a better understanding of the mechanisms underlying cancer progression through two opposite but complementary perspectives. Thus, in the first part of this work, we have performed a very specific experimental approach focused on the in vivo analysis of the oncological relevance of the mouse metalloproteinase Mmp-1a, through the generation and characterization of Mmp1a-deficient mice. Based on the results obtained from several cancer-induction protocols in these mutant animals and in their corresponding controls, we have shown that this protease plays a pro-tumorigenic role in lung cancer. Moreover, we have defined the molecular mechanisms responsible for this oncogenic activity of Mmp-1a. Nevertheless, cancer is a genetic disease caused by accumulation of multiple alterations in the genome of somatic cells. Accordingly, in the second part of this work, and by taking advantage of the recent development of new-generation sequencing approaches, we have moved from the functional study of specific genes involved in cancer to the global genomic analysis of aggressive tumors such as head and neck carcinomas. This study has allowed us to identify CTNNA2 and CTNNA3 as novel recurrently mutated genes in these human malignancies. The integration of these genomic data with the functional analysis of the mutated genes and with the clinical information of the corresponding patients may serve as a representative example of the forthcoming and necessary personalized medicine for cancer patients.