Variación genética del sistema renina-angiotensina, óxido nítrico sintasa endotelial y apolipoproteína E : implicación en la enfermedad coronaria

Abstract

La enfermedad coronaria es la principal causa de mortalidad en los países desarrollados. Muchos procesos fisiopatológicos coronarios y vasculares se encuentran relacionados con la expresión diferencial de determinados genes. La presencia de variantes en la secuencia de estos genes (polimorfismos) determina una variabilidad interindividual que podría asociarse al grado de susceptibilidad al desarrollar la enfermedad. El sistema renina-angiotensina (SRA) desempeña un papel fundamental en la homeostasis salina y en el mantenimiento del tono vascular. Este sistema está formado por diversos componentes, como enzimas proteolíticos (ECA, renina) y hormonas peptídicas (angiotensinas) que ejercen su función a través de la unión a los correspondientes receptores de membrana, de los cuales se han caracterizado dos en el hombre (AT1 y AT2). Algunos estudios han demostrado la implicación de la variación en los genes que codifican estos componentes en diversas enfermedades cardiovasculares. Otros, en cambio, no han encontrado tal asociación. El óxido nítrico (NO) desempeña importantes funciones en la pared vascular, como la inhibición de la agregación plaquetaria y la adhesión monocítica o la regulación de la proliferación de las células del músculo liso. El óxido nítrico es sintetizado por las óxido nítrico sintasas (NOS) a partir del aminoácido L-arginina. El gen de la óxido nítrico sintasa endotelial es polimórfico y se ha relacionado con el riesgo de desarrollar enfermedad coronaria e hipertensión. También los genes que codifican apolipoproteínas se presentan como genes candidatos para los estudios genéticos de asociación a enfermedad coronaria. La apolipoproteína E (apoE) forma parte de los remanentes de los quilomicrones, de la VLDL y de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), y es un ligando crítico para la depuración de estas sustancias. La apoE es una proteína polimórfica. La variación genética de este locus contribuye de forma importante a las diferencias interindividuales en los niveles de colesterol total y colesterol LDL, de manera que el alelo APOE*4 (relacionado con los niveles más altos de colesterol) se ha asociado a un mayor riesgo de enfermedad coronaria. Se analizó la variación genética del SRA para los polimorfismos ECA (I/D), ECA (-93T/C), ECA (-240 A/T), AT1 (1166A/C), AT2(3123A/C), AGT(M235T), eNOS(vntr), eNOS(-786T/C) y ApoE (E2,E3,E4) en nuestra población, comparando las frecuencias en pacientes con enfermedad coronaria y controles sanos (estudio casos-controles), así como el efecto sinérgico (acción combinada )de estos polimorfismos. También se estudió la relación entre los genotipos de la ECA y los niveles de actividad sérica del enzima, y el efecto de los polimorfismos ECA (-93T/C) y ECA (-240 A/C) en la actividad del promotor de la ECA, empleando ensayos in vitro de "sistemas reporter".