Análisis del degradoma humano: definición del grupo de las poliserasas e identificación de nuevas metaloproteasas de la familia ADAMTS

Abstract

El degradoma se ha definido como el conjunto de proteasas que se producen en una circunstancia determinada por una célula, un tejido o un organismo completo. En humanos, las proteasas representan el 2% del genoma, desempeñando un papel fundamental en la regulación de multitud de rutas de las que dependen la vida y la muerte de las células. De este modo, los enzimas proteolíticos participan en procesos fisiológicos esenciales tales como la fertilización, el desarrollo embrionario, la formación y desarrollo de los huesos, la cicatrización de heridas, la presentación antigénica y el desarrollo neuronal. En la presente Tesis Doctoral se ha contribuido a la caracterización del degradoma humano mediante la identificación de diez nuevas proteasas. Ocho de ellas, denominadas ADAMTS13, -14, -15, -16, -17, -18, -19 y -20, pertenecen a la familia de metaloproteasas de la matriz extracelular con dominios disintegrina y trombospondina (ADAMTS). Los genes de estos enzimas se expresan principalmente en tejidos fetales pudiendo intervenir en el desarrollo embrionario. Algunas de las ADAMTSs descritas podrían estar implicadas en diversas etapas de la progresión tumoral al sobreexpresarse en distintos tipos de tumores humanos. Además, durante el transcurso del presente trabajo, se ha profundizado en el análisis funcional de una de estas nuevas ADAMTSs, la denominada ADAMTS20. En este sentido, se ha generado una proteína recombinante que porta el dominio catalítico de la ADAMTS20 y se ha ensayado su actividad frente a sustratos fluorogénicos de metaloproteasas. Estos estudios han permitido demostrar que esta nueva proteasa es un enzima catalíticamente activo. El estudio funcional de las ADAMTSs se ha extendido en esta Tesis con el trabajo dirigido a la generación de ratones deficientes en ADAMTS12, otro componente de esta familia de metaloproteasas, previamente descrito en nuestro laboratorio y de notable interés por su sobreexpresión