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Repositorio de la Universidad de Oviedo. > Producción Bibliográfica de UniOvi: RECOPILA > Tesis >

Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10651/13461

Title: Factores de transcripción mitocondriales y cardiacos en la miocardiopatía hipertrófica
Author(s): Alonso Montes, Cristina
Advisor: Coto García, Eliecer
Rodríguez García, María Isabel
Other authors: Medicina, Departamento de
Keywords: Genética Clínica
Issue date: 21-Dec-2012
Publisher: Universidad de Oviedo
Format extent: 173 p.
Abstract: Introducción: La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es la forma más frecuente de cardiomiopatía hereditaria y presenta una gran heterogeneidad tanto genética como en sus manifestaciones clínicas y morfológicas. Aunque principalmente está causada por mutaciones en los genes que codifican las proteínas del sarcómero, se han buscado otros genes que pudieran explicar la enfermedad cuando no se localiza dicha mutación, o que pudiesen estar modulando su fenotipo. Entre los posibles genes candidatos se encuentran los factores de transcripción que regulan la expresión de proteínas cardiacas y el funcionamiento de las mitocondrias, fundamentales en el metabolismo de las células del corazón. De hecho, las proteínas codificadas por estos genes se encuentran directamente relacionadas con la fisiopatología de la enfermedad, asociándose alteraciones en su expresión con la respuesta hipertrófica en modelos animales. Objetivo: Profundizar en el conocimiento de la base genético-molecular de la MCH, analizando la variación génica de factores de transcripción cardiacos y mitocondriales en una serie de pacientes que habían sido previamente analizados para los genes que codifican las proteínas del sarcómero más frecuentemente mutados. Pacientes y métodos: Se estudiaron 266 pacientes diagnosticados de MCH y 313 controles. En todos ellos se analizaron, mediante SSCA y secuenciación automática, todos los exones y regiones intrónicas flanqueantes de los genes de los factores de transcripción cardiacos MEF2C, GATA2, 4 y 6 y mitocondriales TFAM, TFB1M y TFB2M. Para determinar si las variantes encontradas en los pacientes podrían tener un efecto funcional se realizaron análisis teóricos. Además, con las variantes de MEF2C se realizaron estudios in vitro utilizando un sistema reportero de luciferasa. Resultados: Se identificaron 12 variantes nuevas presentes solo en 13 pacientes: c.- 77G>A y c.*508G>A en GATA2, c.-294G>T, c.783+51G>A y p.Ala343Thr en GATA4, p.Val99Ala, c.849G>A y p.His324_His326del en GATA6, c.-91C>A y p.Ala105Thr en TFAM y p.Thr211Ala y p.Arg256Gln en TFB1M. Diez de estos pacientes no tenían mutación en los genes sarcoméricos analizados y, por tanto, estas variantes podrían asociarse con el riesgo de desarrollar la enfermedad. En los 3 individuos con mutación sarcomérica, las variantes en estos genes podrían estar actuando como moduladoras del fenotipo. También se encontraron varios polimorfismos, identificados en pacientes y controles, que se asociaron a distintas características de la enfermedad, como el polimorfismo rs3729855 en GATA4 asociado al riesgo de desarrollar MCH ya que el genotipo heterocigoto fue significativamente más frecuente en pacientes. En MEF2C se identificaron 3 polimorfismos no descritos previamente: c.-506CCT(4_6), c.- 450C(8_10) y c.-445_-431del, encontrándose una mayor obstrucción al tracto de salida del ventrículo izquierdo en los pacientes portadores del genotipo 10C+10C del polimorfismo c.-450C(8_10). Además, se identificó una paciente, portadora en heterocigosis de las variantes 10C y la deleción, que presentaba un grosor de pared mayor que el resto de sus familiares portadores de la misma mutación en el gen sarcomérico TPM1. El análisis funcional mostró un incremento en la actividad transcripcional de ambas variantes respecto a la secuencia de referencia del gen MEF2C. Conclusión: Se describieron nuevas variantes poco frecuentes y polimorfismos en los genes de los factores de transcripción cardiacos y mitocondriales que podrían contribuir al riesgo y/o actuar como modificadores de la MCH. Los efectos de esas variantes en los niveles de expresión o en la función de las proteínas codificadas por estos genes podrían suponer alteraciones en la expresión de las proteínas cardiacas que regulan o, en su caso, alterar el metabolismo mitocondrial, muy implicado en la respuesta hipertrófica. Este trabajo contribuye al esclarecimiento de las vías implicadas en la cardiomiopatía hipertrófica y, además, identifica nuevas variantes cuya detección en pacientes podría ayudar a predecir una evolución fenotípica o a anticipar el riesgo en un familiar.
Embargo date: 2028-01-01
URI: http://hdl.handle.net/10651/13461
Local notes: DT(SE) 2012-174
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